Mimo że ukończył prawo, poświęcił się twórczości literackiej. Pracował jako dziennikarz, reporter radiowy, kronikarz cyrkowy, rysownik i aktor. Od 1908 r. kierował pismem Prometeo, gdzie jako jeden z pierwszych w Europie wydrukował własne tłumaczenie Manifestu futurystycznego Marinettiego. Europejskiej awangardzie poświęcił książkę pt. Ismos. Stworzył nową formę ekspresji, słynne greguerie , które zdefiniował równaniem metafora + humor. Od 1915 r. prowadził słynne spotkania literatów w madryckim Café del Pombo, gdzie odczyty wygłaszał np. przebrany za Murzyna lub siedząc na trapezie. Był duchowym bratem dadaistów i futurystów oraz prekursorem surrealizmu. Razem z nim hiszpańską odmianę awangardy, ultraizm, tworzył m.in. Jorge Luis Borges .

Po wybuchu hiszpańskiej wojny domowej w 1936 r., wraz ze swoją żoną, pisarką Luisą Sofovich, wyemigrował do Buenos Aires, gdzie mieszkał do śmierci w 1963 r.

Greguerie , „myśli rozbrykane”, jego najbardziej oryginalne i najbardziej popularne dzieła, które polskim czytelnikom kojarzyć się mogą z „myślami nieuczesanymi” Stanisława Jerzego Leca, to po części konceptualne aforyzmy i krótkie formy poetyckie, które Ramón zaczął pisać na początku XX w. Geniusz de la Serny polega na odkrywaniu fantastycznych analogii i na wykorzystaniu codzienności jako tworzywa twórczego. Dzisiejsze SMS-y i tweety, w których rzeczywistość zostaje skondensowana w kilku znakach, to w prostej linii spadkobiercy greguerii.

Na wystawie zobaczymy oryginalnych 97 rysunków i towarzyszących im poetyckich, zabawnych tekstów, pochodzących z madryckich dzienników Blanco y negro i ABC z kolekcji Muzeum ABC w Madrycie, i dzielą się na kilka serii, które autor zatytułował Cyfry paryskie, Cyfry niemieckie, Cyfry teraźniejsze, Gregueríe ilustrowane i Gregueríe.

Ogród botaniczny jest jedynym miejscem, w którym drzewa noszą wizytówki.

Nie ważne, czy mamy bakterie, czy nie — istotne jest, czy są one wytresowane, czy nie .

Czytelnik, jak kobieta, najbardziej kocha tego, kto najlepiej go oszukał.

Próbowałem popełnić samobójstwo i o mało co bym się nie zabił.