Papież Franciszek mianował Marka Jędraszewskiego arcybiskupem metropolitą krakowskim 8 grudnia 2016 roku. Uroczysty ingres do katedry na Wawelu odbył 28 stycznia 2017. 29 czerwca tego samego roku odebrał z rąk papieża paliusz, który został mu nałożony w Krakowie w październiku. Jako metropolita został też wielkim kanclerzem Uniwersytetu Papieskiego Jana Pawła II. W czerwcu 2024 poinformował, że złożył rezygnację z urzędu po ukończeniu 75 lat. Papież zdecydował jednak, że będzie pełnił funkcję do czasu wyznaczenia następcy.
W Episkopacie Polski pracował m.in. w Radzie Stałej, Komisji Wychowania Katolickiego i strukturach odpowiedzialnych za duszpasterstwo młodzieży oraz akademickie. W latach 2014–2024 był zastępcą przewodniczącego Konferencji Episkopatu Polski. Reprezentował Kościół w kontaktach z rządem i międzynarodowymi instytucjami kościelnymi. Był też członkiem Kongregacji ds. Edukacji Katolickiej.
Konsekrował kilku biskupów, m.in. w Łodzi i Krakowie, a także uczestniczył jako współkonsekrator w innych święceniach biskupich w Polsce i za granicą.
W swoich wystąpieniach często zabierał głos w sprawach światopoglądowych. Krytykował m.in. zapłodnienie in vitro, protesty dotyczące prawa aborcyjnego oraz to, co określał „ideologią LGBT”. Jego wypowiedzi, w tym słowa o „tęczowej zarazie” z 2019 roku, wywoływały liczne reakcje – zarówno krytyczne, także sądowe, jak i wyrażające poparcie.